周小燕　羅一平　梁潔意

廣東省佛山市順德區第一人民醫院婦科

       人乳頭瘤病毒(HPV)屬于DNA病毒，亞型有130多種，其嗜上皮特性能夠導致皮膚黏膜處鱗狀上皮發生增生紊亂，誘發感染和癌癥[1]?HPV各亞型中，約有35種高危型亞型容易導致女性宮頸病變及性病疣，臨床數據顯示，宮頸癌患者幾乎都可檢測到HPV-DNA[2]?目前高危型HPV感染暫無特殊有效治療方式，臨床多采用物理療法或化學藥物治療，合并中重度上皮內瘤變者可行超高頻電波刀(LEEP)宮頸錐形切除術，而化學藥物治療中以重組人干擾素α-2b類藥物為代表[3]?重組人干擾素α-2b類藥物抗病毒譜廣泛，可顯著抑制HPV病毒活性，調節機體免疫，促進宮頸病變恢復[4]?

       乳酸菌陰道膠囊為活菌制劑的一種，其有效成分為活乳酸菌，具有調節陰道微生態菌群恢復，調節陰道酸堿平衡，重塑陰道免疫防御的作用[5]?目前有關乳酸菌陰道膠囊用于高危型HPV感染的報道較為少見，本研究針對我院138例宮頸高危型HPV感染患者，探討人干擾素α-2b栓聯合乳酸菌陰道膠囊的治療效果及其對陰道微生態環境的影響，旨在為臨床治療提供有效方案?報告如下? 

1資料與方法

1.1一般資料：

       將2013年5月至2016年5月在我院門診部接受診治的138例宮頸高危型HPV感染患者納入本研究方案?納入標準：陰道電鏡檢查?病理學指標檢查結果符合慢性宮頸炎診斷標準[6]，高危型HPV檢測結果為陽性，確診為慢性宮頸炎者合并HPV感染者;年齡25~65歲，有性生活史者;液基細胞學(TCT)檢測結果無惡性瘤變細胞和上皮內病變細胞者;參與本治療方案前2周未服用抗生素治療者;本研究經我院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書，愿意配合本治療方案者?排除標準：陰道和宮頸檢查合并有淋病?支原體?滴蟲感染等病癥者;有HPV感染史，接受治療后復發者;子宮上皮內瘤變者;3個月內使用過糖皮質激素治療者;合并急性生殖道炎癥者;1個月內使用過口服避孕藥者;對本研究用藥有禁忌證者;妊娠及哺乳期婦女?所有患者依據治療藥物不同，隨機分為對照組69例和治療組69例，對照組年齡25~64歲，平均年齡(29±4)歲;治療組年齡26~65歲，平均年齡(30±4)歲?2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)? 

1.2治療方法：

       對照組患者給予重組人干擾素α-2b栓[安達芬，安徽安科生物工程(集團)股份有限公司，國藥準字S20020103，10萬U/粒]治療，于月經完后第3天開始使用，具體用藥方法為，每晚睡前洗凈外陰后，將藥物放置于陰道深處至穹隆部近宮頸口處，1粒/次，每2日1粒，以連續用藥10粒為1個療程，治療3個療程?觀察組患者在對照組治療基礎上給予乳酸菌陰道膠囊(延華，西安正浩生物制藥有限公司，國藥準字H10980293，0.25g：600萬活乳酸菌)治療，在干擾素α-2b栓間歇日用乳酸菌，清潔外陰后，將2粒乳酸菌陰道膠囊置入陰道中，1次/晚，以連續用藥7d為1個療程，治療4個療程;患者在治療期間禁用抗生素類藥物，禁止陰道沖洗?盆浴?性生活?治療后3個月進行治療效果評定?

1.3 觀察指標：

       所有患者于治療后第3個月月經干凈后復查宮頸HPV轉陰情況?陰道微生態恢復情況及宮頸局部微生態環境免疫炎癥因子表達? (1)HPV轉陰情況：檢測患者HPV-DNA情況，分為轉陰?有效和無效三個類別，轉陰：復診后陰道及宮頸檢查結果顯示所有高危HPV亞型均轉為陰性;有效：部分陽性高危HPV亞型轉陰，≥1種HPV亞型仍為陽性;無效：所有高危HPV仍為陽性;比較2組轉陰率、未轉陰率＝(有效+無效)/總例數×100%?有效率=(轉陰+有效)/總例數×100%?(2)陰道微生態恢復情況：所有患者復診后取陰道分泌物，檢測pH值，后進行革蘭染色，通過顯微鏡觀察陰道微生態情況，依據陰道微生態評價指標[7]，判斷菌群恢復，情況： ①其中正?；蚧謴停宏幍婪置谖飌H≤4.5，菌群密集度和多樣性為10~999個細菌數/油鏡，乳桿菌為優勢菌群，Nugent評分≤3分，過氧化氫酶和唾液酸酐酶陰性;②未恢復：陰道分泌物pH>4.5，菌群密集度和多樣性1~9或≥1000個細菌數/油鏡，革蘭陰性短桿菌?球菌或雜菌為優勢菌群，Nugent評分>3分，過氧化氫酶和唾液酸酐酶陽性;③宮頸局部微生態環境中免疫炎癥因子：取患者宮頸灌洗液檢測2組患者治療前?治療后3個月宮頸白細胞介素(IL)-4?IL-12和干擾素(IFN)-γ水平，均采用酶聯免疫吸附法檢測?

 1.4統計學處理：

       數據用SAS19.0分析，計量資料以x±s表示，使用t檢驗，計數資料使用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義? 

2.結果 

2.1   

       2組治療后3個月HPV轉陰情況比較：治療組轉陰率60。9%，治療有效率90%，而對照組則分別為51%和72%，2組之間差異具有統計學意義(P<0。05)?見表1?

2.2  

       2組治療后3個月陰道微生態恢復情況比較：治療后3個月，治療組恢復率91.3%，陰道分泌物pH值4.2±0.5，Nugent評分(2.3±0.5)分，而對照組則分別為65.2%，(4.4±0.6)和(2.9±0.6)分， 2組之間差異具有統計學意義(P<0.05)?見表2? 

2.3

2組治療前后宮頸局部微生態環境中免疫炎癥因子水平變化：治療后3個月2組患者IL-4顯著降低，IL-12和IFN-γ含量顯著上升，且治療后治療組下降或上升幅度顯著高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)?見表3?

3 討論 

HPV感染參與宮頸病變發生發展過程，目前臨床多采用重組人干擾素α-2b(rhIFN-α-2b)治療，rhIFN-α-2b為廣譜抗病毒藥，可通過抑制病毒蛋白合成和分泌而達到殺滅病毒目的，此外，rhIFN-α-2b還可增強免疫殺傷細胞活性，增強其吞噬?殺傷作用，從而增強機體抗病毒能力[4，8]?但Foldvari和Moreland等[9]研究結果顯示，單用rhIFN-α-2b治療宮頸高危型HPV感染，仍有10%~30%的患者不能達到預期療效，與本研究單用rhIFN-α-2b栓治療獲得的50.7%HPV陰轉率結果具有一致性，故本研究在rhIFN-α-2b栓治療基礎上，加用乳酸菌陰道膠囊治療?乳酸菌陰道膠囊為活乳酸菌微生態制劑，通過將乳酸菌活菌引導置入宮頸后，誘導其內乳桿菌等非致病性細菌增殖，從而競爭性抑制有害病原菌生長，引導陰道微生態菌群的恢復，重塑陰道防御系統[10]?

此外，該微生態制劑還可降解糖原生成乳酸?乙酸等酸性物質，可有效降低陰道pH值，促進其內乳桿菌大量增殖，糾正陰道菌群紊亂，故乳酸菌陰道膠囊對宮頸糜爛有較好治療效果[5，10，11]?

本研究中，經過乳酸菌陰道膠囊聯合rhIFN-α-2b栓治療后，患者宮頸HPV轉陰率?陰道微生態恢復率均較單用rhIFN-α-2b栓組顯著提高，說明乳酸菌陰道膠囊輔助治療，可顯著提高治療效果，與唐移忠等[11，12]?徐敏[13]具有類似研究結果?此外，本研究對所有患者治療前后宮頸微生態環境相關免疫因子IL-4?IL-12和IFN-γ進行檢測，發現經過治療后，患者IL-4顯著降低，IL-12和IFN-γ含量顯著上升，且加用乳酸菌陰道膠囊治療組降低或上升幅度顯著高于單用rhIFN-α-2b栓組，說明乳酸菌陰道膠囊可協助降低宮頸炎癥反應，利于宮頸糜爛恢復?

IL-4主要由Th2類細胞分泌，與腫瘤生長密切相關，余楊和孫翔[14]研究表明，IL-4水平會隨著宮頸病變的惡化而上升，與本研究治療前結果一致?IL-12可促進T細胞分泌IFN-γ，從而激活巨噬細胞誘導?合成一氧化氮，激活體內抗病毒免疫[15]，兩者均對維持免疫系統活力具有重要作用?洪慧等[16]研究顯示，HPV感染患者宮頸灌洗液中IL-12?IFN-γ水平會顯著降低，IL-4則顯著增高，引起Th1/Th2比例失調更為顯著，可導致機體抗腫瘤能力下降，誘發宮頸病變進展，與本研究結果一致?本研究經過rhIFN-α-2b栓和乳酸菌陰道膠囊治療后，可有效殺滅陰道HPV病毒，促進陰道微生態環境恢復，降低了病原菌及其有害代謝物所致的炎癥反應，故治療后患者炎癥因子分泌趨于正常? 

綜上所述，乳酸菌陰道膠囊輔助用于宮頸高危型HPV感染治療，可顯著提高重組人干擾素α-2b栓治療效果，改善陰道和宮頸微生態環境，降低炎癥反應，臨床應加大其推廣應用力度?

【參考文獻】

[ 1 ] 于莉佳,馮海燕,蓋百娟 . 宮頸癌化療前后 MRI 影像學表現變化對患者心理狀態的影響[ J ] . 中國 CT 和 MRI 雜志,2016 ,14 ( 7 ): 80 - 83.

[ 2 ] 張宗蓮,郭云,趙維新 . 高危型 HPV 感染基因型分布及其高危因素分析[ J ] . 臨床誤診誤治,2015 , 28 ( 7 ): 95 - 98.

[ 3 ] 王婷婷,周瑾,黃百靈,等 .HPV 感染與宮頸癌預防的研究進展[ J ] .現代生物醫學進展,2014 , 14 ( 20 ): 3988 - 3990.

[ 4 ] 趙健,陳銳,石云,等 . 重組人干擾素 α - 2b 凝膠治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染有效性和安全性研究[ J ] . 中國實用婦科與產科雜志, 2015 , 31 ( 10 ):956 - 960.

[ 5 ] 李霞妃 . 乳酸菌陰道膠囊聯合甲硝唑泡藤片治療妊娠合并細菌性陰道病的療效觀察[ J ] . 中國性科學, 2014 , 23 (2 ): 40 -41.

[ 6 ] 韓燕媚,史春 . 中西醫結合治療慢性宮頸炎的效果觀察[ J ] .四川中醫, 2015 , 33 (1): 115 - 117.

[ 7 ] 黃文麗,陳晴 . 重組人干擾素 α - 2b 凝膠治療慢性宮頸炎合并高危型 HPV感染的療效觀察[ J ] .海南醫學, 2012 , 23 ( 5 ):28 - 30.

[ 8 ] 王芳,霍彥,劉艷妍,等 . 不同給藥方法治療細菌性陰道病對陰道微生態環境及免疫因子表達的影響[J]. 天津醫藥,2016 , 44 ( 8 ): 1029 - 1032.

[ 9 ] Foldvari M , Moreland A.Clinical observations with topical liposome - encapsulated interferon alpha for the treatment of genital papillomavirus infections [ J ] .J Liposome Res , 2008 , 7

( 1 ): 115 - 126.

[ 10 ] 林玲.乳酸菌陰道膠囊聯合宮頸環形電切術治療宮頸糜爛伴慢性宮頸炎療效觀察[ J ] .中國藥師,2015 , 18 ( 1 ): 101 - 102.

[ 11 ] 唐移忠,陳煥儀,江曉麗,等.乳酸菌陰道膠囊治療細菌性陰道病的臨床療效評價[ J ] . 海南醫學, 2014 , 25 (15 ): 2214-2216.

[ 12 ] 唐移忠,陳煥儀,許秀玲 . 乳酸菌陰道膠囊對治療宮頸糜爛合并慢性宮頸炎的療效分析[ J ] . 浙江臨床醫學, 2016 ,18 ( 4 ):652 - 654.

[ 13 ] 徐敏 . 乳酸菌陰道膠囊在宮頸糜爛患者宮頸環形電切術后的應用[ J ] . 中國微生態學雜志,2014 , 26 ( 6 ): 718 - 720.

[ 14 ] 余楊,孫翔 .Th1 / Treg 細胞失衡對宮頸癌臨床分期的作用[ J ] . 實用醫學雜志, 2016 , 32 ( 6 ): 999 - 1001.

[ 15 ] 趙桐,楊安鋼,溫偉紅 .IL - 12 用于腫瘤基因治療的研究進展[ J ] . 細胞與分子免疫學雜志, 2015 , 31 ( 10 ): 1424 - 1428.

[ 16 ] 洪慧,王鶴,賈超穎,等 .HR - HPV 感染后宮頸微環境中免疫炎癥因子變化[ J ] . 安徽醫學，2014 , 35 ( 1 ): 9 - 12.